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Der Hedgehog-Signalweg reguliert viele wichtige Vorgänge während der Entwicklung eines Lebewesens. Bei Insekten etwa steuert er die Einteilung in Segmente, bei Wirbeltieren sorgt er für die Orientierung an einer symmetrischen Rechts-Links-Achse und spielt – auch im ausgewachsenen Organismus – eine wichtige Rolle bei der Regeneration von Gewebe. Das Protein Hedgehog gibt dabei Signale über ein weiteres Protein mit dem Namen Smoothened weiter. Auffallend ist, dass eine sehr hohe Aktivität von Smoothened zu Tumoren führen kann und in einige Krebsarten involviert ist. Es gibt körpereigene Substanzen, die diese Signalkette blockieren können, bisher waren diese Moleküle aber kaum erforscht. Wissenschaftlern am Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) ist es nun mit biochemischen Methoden gelungen, die hemmenden Substanzen genau zu identifizieren: Es handelt sich dabei um sogenannte Endocannabinoide. Als zukünftiges Therapieprinzip könnten diese Stoffe gezielt als Gegenspieler zu Smoothened eingesetzt werden. In unserem Körper imitieren sie die Effekte, die auch Cannabinoide hervorrufen – diese Stoffe kommen in der Natur in der Hanfpflanze Cannabis vor. (PNAS, März 2015)

So wichtig das Protein Hedgehog während der embryonalen Entwicklung auch ist, so problematisch kann es in ausgewachsenen Organismen werden. Dann nämlich ist es wichtig für die Regeneration von Gewebe, wirkt dazu aber in einer sehr kontrollierten Weise. Das kann außer Kontrolle geraten: Bei einigen Tumorarten, wie etwa bestimmten Hautkrebs- und Hirntumorarten, zeigt sich eine extrem hohe Aktivität des Proteins Smoothened. Schon länger sieht man deshalb in der klinischen Forschung eine Manipulation der Aktivität dieses Proteins als einen vielversprechenden Ansatz. Unser Körper scheint entsprechende Moleküle zu produzieren, die die problematische Wirkung von Smoothened in der Regel wirkungsvoll unterbinden können – was sie aber genau sind und wie sie funktionieren, das war bisher völlig unklar.

Das Labor von Suzanne Eaton hat die Substanzen nun genau identifiziert. Erste Versuche in Fliegen gaben Hinweise darauf, dass die gesuchten Verbindungen in Lipoprotein-Partikeln existieren. Dazu züchteten die Forscher Gewebe aus menschlichen Zellen, und spalteten die enthaltenen Lipide in einem Massenspektrometer in ihre Bestandteile auf. Es zeigte sich: Die Substanzen, die das Protein Smoothened blockieren können, sind Endocannabinoide. Sie wirken auf die gleiche Weise wie Cannabinoide, die bisher ausschließlich in der Hanfpflanze nachgewiesen werden konnten. Beide Substanzen verrichten über andere Rezeptoren noch viele weitere Aufgaben. Des Weiteren konnten die Dresdner Forscher zeigen, dass dieser Mechanismus nicht nur in Fruchtfliegen vorkommt, sondern auch in höheren Entwicklungsstufen, sogar in Säugetieren, also auch dem Menschen, und dort identisch wirkt.

Kiffen gegen Krebs?

Das Potential von Marihuana als Arzneimittel speziell in der Krebstherapie wird schon länger erforscht, allerdings waren bisher keine positiven Effekte von Cannabis bei Krebserkrankungen belegbar. „Unsere Ergebnisse bedeuten nicht automatisch, dass der Konsum von Marihuana gut gegen Krebs sein muss, das wäre zu verkürzt“, so Suzanne Eaton, die an dem Dresdner Institut eine Forschungsgruppe leitet. Eher weist sie darauf hin, dass der Hedgehog-Signalweg in Säugetieren auch bei der Heilung und beim Nachwachsen von Gewebe der Leber oder der Haut entscheidend ist – diese wichtigen Funktionen könnten durch Marihuana-Konsum ebenfalls gestört werden.

Eaton sieht es eher so, dass ihr Team mit den Endocannabinoiden einen vielversprechenden Ansatz für neue Therapiemöglichkeiten entdeckt hat. Es gibt bereits Medikamente, die an Smoothened ansetzen: „Das Problem ist, dass sie nur gegen manche Tumorarten gut wirken, gegen andere gar nicht, und dass Tumore oft eine Resistenz entwickeln“. Die jetzt identifizierten Substanzen könnten als ein weiterer, leicht anderer Weg dienen, um die Aktivität von Smoothened zu heilenden Zwecken gezielt zu steuern.

Das Signalprotein Hedgehog treibt die Forscher um Suzanne Eaton schon länger um. Erst vor kurzem etwa konnten sie zeigen, wie es von Fruchtfliegen genutzt wird, um bei Nahrungsknappheit ihr Wachstum zu bremsen und die Entwicklung zu verzögern. Zudem fanden sie heraus, dass Hedgehog weite Strecken zwischen Organen zurücklegen kann.